Scott et sa meute entrent en terminale. Avec surprise, Scott et Stiles voient réapparaître Theo, un ancien camarade et doutent de pouvoir lui faire confiance. La meute doit affronter "Les Médecins de l'Horreur", des hommes mystérieux qui effectuent des expériences génétiques pour combiner plusieurs espèces de créatures surnaturelles en une seule personne...
Alors que leur dernière année d'étude commence, une nouvelle menace plane sur Beacon Hills et la meute de Scott. Les médecins de l'horreur transforment des étudiants en chimère, mi-humain, mi-créature dans un but inconnu. Ces chimères ont de la peine à contrôler leur pouvoir et certains commencent à agir de manière dangereuse et meurtrière.
C'est le moment que choisi Théo, un ancien camarade de classe de Scott et Stiles, pour réapparaître en ville. Bien qu'il prétende vouloir simplement se joindre à la meute de Scott et devenir son beta, Stiles ne lui fait pas confiance.
Kira, quand à elle, a du mal à contrôler le renard en elle et devient de plus en plus dangereuse. Enfin, Malia trouve une piste sur la localisation de sa mère, qu'elle a décidé de tuer afin de venger la mort de sa famille adoptive.
Cody Christian ("Pretty Little Liars"), dans le rôle de Théo, vient agrandir le casting composé de Tyler Posey ("White Fog", "Scary Movie 5"), Dylan O'Brien ("Le Labyrinthe"), Holland Roden ("American Girls 5"), Arden Cho ("Le Lycée de la honte"), Shelley Hennig ("Unfriended") et Dylan Sprayberry (Clark Kent jeune dans "Man of Steel").
Un casting qui souffre de l'absence de Tyler Hoechlin ("Sept à la maison", "Cinquante nuances plus sombre") qui interprétait Derek Hale qui, bien qu'étant un personnage important de la série n’apparaît pas dans cette saison, l'acteur ayant été pris sur un autre projet. Cette saison marque cependant le retour de nombreux personnages et acteurs qui devraient ravir les fans.
Une nouvelle saison riche en rebondissements, où l'on découvre enfin l'identité surnaturellement de Parish, mais qui souffre, à l'image de la saison précédente, de longueur, ce qui n'est pas aidé par l'augmentation du nombre d'épisodes. Elle reste néanmoins plus prenante que la saison 4.
Une saison également plus sombre, plus glauque voir parfois plus gore. La série essaye de se donner ainsi un côté plus adulte mais le manque d'humour, qui faisaient le charme de la série, lui porte désormais préjudice.
En effet, bien qu'on puisse comprendre que Stiles, qui était jusqu'à présent le principal "comic relief" de la série, ait vécu tant d'horreurs au fil des saisons qu'il en ait perdu l'envie de rire et d'user du sarcasme, ces éléments étaient des facteurs importants du succès de la série (Stiles étant d'ailleurs élu comme étant le personnage préféré des spectateurs) et l'évolution de sa personnalité en plus sombre et pessimiste alourdissent la série qui aurait grandement besoin de moments légers, joyeux et humoristiques pour permettre aux spectateurs de respirer et ne pas se laisser écraser par le poids des problèmes que doivent porter les personnages.
En espérant que la saison 6, dont le tournage a commencé en février, saura retrouver le niveau ainsi que l'humour des premières saisons.
